Responsabile della ricerca

Prof. Giulio Cabrini – Dott. M. Cristina Dechecchi

 

Gennaio 2014 –
in corso

Il glioblastoma è il più frequente tumore cerebrale maligno. Nella maggior parte dei paesi europei e del Nord America l’incidenza è di 2-3 nuovi casi all’anno su 100.000 abitanti. Il glioblastoma può manifestarsi a qualsiasi età, ma colpisce di preferenza gli adulti. I diversi fattori ambientali che promuovono l’insorgenza e la progressione di questo tumore, ancora in corso di accertamento, producono alterazioni di geni nelle cellule del tessuto cerebrale. È accertato, infatti, che nei glioblastomi si verifica l’attivazione di geni che promuovono la cancerogenesi (oncogeni quali EGFR, MDM2, PDGFR) e la disattivazione di geni che proteggono dall’insorgenza dei tumori (geni oncosoppressori quali PTEN, TP53, RB).

Insieme alle terapie di supporto per alleviare i sintomi, le cure prevedono terapie di prima linea, che consistono nella maggioranza dei casi nell’intervento neurochirurgico di asportazione della massa tumorale seguito da radioterapia e chemioterapia. Quando indicato, segue una terapia di seconda linea con farmaci indirizzati al bersaglio molecolare, ossia rivolti generalmente ad inibire i prodotti degli oncogeni attivati.

Nonostante i numerosi progressi di terapia, il glioblastoma tende a recidivare, riformandosi nel cervello dopo un breve tempo dall’asportazione chirurgica e dalla radio- e chemioterapia. Di conseguenza, la prospettiva di sopravvivenza di molti pazienti affetti da glioblastoma resta assai limitata, rendendo la ricerca di terapie innovative una importante sfida per i ricercatori.

Obiettivo 1: Terapia di prima linea
Esplorare a fondo i meccanismi della resistenza alla terapia di prima linea per individuare strategie per aggirare la resistenza ai chemioterapici di prima linea, migliorando la qualità e l’aspettativa di vita dei pazienti;

Obiettivo 2: Terapia di seconda linea
Disegnare approcci farmacologici innovativi mirati al bersaglio molecolare utilizzando biotecnologie innovative che possano essere sviluppate quanto prima dall’industria farmaceutica per le applicazioni nei pazienti precocemente resistenti alla terapia di prima linea;

Obiettivo 3: Monitoraggio delle recidive
Individuare nuovi bio-marcatori circolanti nel sangue che permettano innanzitutto di identificare precocemente l’insorgenza di una recidiva del glioblastoma nei pazienti, con un’analisi poco invasiva, quale un prelievo di sangue, e di costo contenuto. 

Esplorare a fondo i meccanismi della resistenza alla terapia di prima linea

Da alcuni anni è stato segnalato che la sopravvivenza globale dei pazienti affetti da glioblastoma sottoposti alla terapia di prima linea è molto variabile, anche in funzione dell’espressione di un gene denominato MGMT (1), che condiziona in particolare la risposta ai chemioterapici utilizzati. Ad esempio, per livelli molto elevati di metilazione del gene MGMT, che corrispondono a bassi livelli di espressione del gene MGMT, la sopravvivenza media dei pazienti operati e trattati con chemioterapico può prolungarsi di quasi 16 mesi rispetto ai pazienti nei quali la metilazione del gene MGMT è assente (2). 

La rilevanza dell’espressione del gene MGMT nella risposta alla chemioterapia nei pazienti affetti da glioblastoma ha, quindi, stimolato numerosi studi rivolti alla comprensione dei meccanismi di regolazione genica, riportati in una recente revisione della letteratura (3) che riassume quanto conosciuto e sottolinea come diversi meccanismi siano ancora da chiarire. 

A questo scopo, abbiamo effettuato un’analisi estesa al genoma relativamente all’espressione dei microRNA, piccole sequenze di acidi nucleici che regolano l’espressione dei geni, in tessuti tumorali di glioblastoma in rapporto all’espressione del gene MGMT. Lo studio, recentemente pubblicato su rivista scientifica internazionale (4), coordinato dal Laboratorio di Patologia Molecolare dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Verona e che ha coinvolto ricercatori delle Università di Verona, di Ferrara e di San Diego (california, USA), ha portato ad identificare nuovi microRNA regolatori dell’espressione di MGMT, microRNA che cooperano nel ridurre l’espressione del gene MGMT e potrebbero quindi favorire una migliore risposta alla chemioterapia ed un prolungamento della sopravvivenza in pazienti affetti da glioblastoma. Questi risultati aprono la possibilità di intervenire con approcci farmacologici innovativi mirati direttamente alla riduzione della espressione del gene MGMT nel corso della terapia di prima linea.

RILEVANZA

I dati di questo studio hanno un alto potenziale per un miglioramento significativo della qualità e aspettativa di vita dei pazienti operati per glioblastoma ed in trattamento con radioterapia e chemioterapia (terapia di prima linea), intervenendo sul ben noto fattore di resistenza alla chemioterapia nei glioblastomi (MGMT).

Altre note

Progetto co-finanziato da BRFV, Consorzio Italiano Biotecnologie, COFIN 2009, AIRC, Doris Duke Charitable Foundation, Sontag Foundation, Discovery Grant from American Brain Tumor Association.

Disegnare approcci farmacologici innovativi mirati al bersaglio molecolare

Intervenire sulle alterazioni genetiche nel sistema nervoso centrale che caratterizzano i glioblastomi è uno degli approcci innovativi che si stanno utilizzando in una collaborazione consolidata tra il Laboratorio di Patologia Molecolare dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Verona, e le Università di Ferrara e di Parma.

Il progetto si sviluppa in due fasi: 1) l’identificazione di meccanismi di regolazione effettuati dai microRNA, piccole sequenze di acidi nucleici che regolano l’espressione dei geni, e 2) la modulazione dei microRNA con un ruolo pro-cancerogeno, mediante nuove molecole chimeriche costituite da ibridi di proteine e acidi nucleici, quali i PNA (Peptide Nucleic Acids). Queste molecole vengono in alcuni casi modificate sia in modo da poter essere resistenti all’ambiente tissutale, che comporterebbe la degradazione ed inattivazione degli acidi nucleici, sia direttamente veicolabili all’interno delle cellule tumorali.

I primi risultati, già pubblicati, sono relativi alla regolazione della angiogenesi dei glioblastomi, uno dei processi che deve essere ostacolato per ridurre l’apporto di nutrimento al tumore, o per indurre la morte cellulare per apoptosi delle cellule del tumore (5-7).


RILEVANZA

I risultati di questo progetto possono fornire farmaci biologici di nuova concezione a pazienti affetti da glioblastoma che vanno incontro a recidiva e devono affrontare una terapia di seconda linea. In particolare, i risultati del progetto propongono di intervenire sulle caratteristiche genomiche dei tumori del singolo paziente con un approccio definito come terapia personalizzata.

Altre note

Progetto co-finanziato da BRFV, Consorzio Italiano Biotecnologie, COFIN 2009, AIRC.

Individuare nuovi biomarcatori circolanti nel sangue

In analogia con altri tumori maligni, durante le sue fasi di crescita nel cervello, il glioblastoma rilascia dalla sua superficie delle piccole vescicole dalla membrana della massa tumorale che contengono diversi acidi nucleici (DNA, RNA, microRNA) e proteine (8). Poichè il glioblastoma promuove una estesa vascolarizzazione per permettere la sua stessa crescita (neo-angiogenesi), una parte di queste piccole vescicole di membrana può entrare nel circolo sanguigno periferico, diventando una possibile fonte di riconoscimento della presenza del tumore cerebrale con un semplice prelievo di sangue periferico.

Questo progetto, iniziato nel 2016 grazie al supporto di BRFV, coordinato dal Laboratorio di Patologia Molecolare e che vede la collaborazione dell’Istituto di Neurochirurgia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Verona e dell’Istituto Oncologico Veneto con sede a Padova, si propone di identificare nelle vescicole di membrana circolanti i marcatori biologici (biomarcatori) che possano essere indicativi a) della presenza della neoplasia, b) della sua inattivazione dopo terapia di primo livello, c) della presenza di recidiva e progressione a distanza dall’intervento operatorio neurochirurgico e d) della predizione della prognosi globale. Il progetto sta indagando in particolare i biomarcatori più innovativi quali i microRNA.


RILEVANZA

Il progetto è mirato a capire il più precocemente possibile se un paziente affetto da glioblastoma è resistente alla terapia di prima linea oppure, al termine di questo ciclo di terapia, sta andando incontro ad una recidiva. Il progetto può quindi consentire di intervenire quanto prima possibile con una terapia di seconda linea, utilizzando un’analisi poco invasiva (un prelievo di sangue) e che si può effettuare in tempi ravvicinati non richiedendo la disponibilità di strumentazione radiologica con maggiore impegno di risorse (RMN o TAC).

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