Responsabile della ricerca

Prof.ssa Sofia Giovanna Mariotto

 

2020
I

Il problema:

Il progetto si propone lo studio di nuovi target molecolari per il controllo della neuroinfiammazione e dello stress ossidativo utili allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la prevenzione e il trattamento delle neurodegenerazioni

Le malattie neurodegenerative sono un vasto ed eterogeneo gruppo di patologie del sistema nervoso centrale che comportano la perdita di funzione o la morte progressiva e selettiva delle cellule nervose. Il numero e il tipo di cellule danneggiate e la loro localizzazione possono essere diverse e ma l’esito finale è sempre gravemente invalidante anche perché non esistono terapie efficaci. Ad oggi è stato ampiamente dimostrato che la neuroinfiammazione non controllata e lo stress ossidativo localizzato contribuiscono in maniera rilevante alla loro evoluzione e le nuove strategie terapeutiche sono indirizzate al controllo della neuroinfiammazione.

Uno degli eventi precoci della neuroinfiammazione è l’attivazione della microglia nel fenotipo pro-infiammatorio M1, responsabile dell’amplificazione e del mantenimento dello stato neuroinfiammatorio mediante il rilascio di citochine e radicali liberi dell’azoto e dell’ossigeno (RNS/ROS). Sebbene molti lavori dimostrino che un’eccesiva e incontrollata produzione di RNS/ROS contribuisca all’attivazione di molte vie di segnale nella microglia attivata, il meccanismo molecolare che correla questa attivazione e lo stress ossidativo rimane ancora tutto da chiarire. La microglia attivata propaga ed amplifica il segnale infiammatorio attraverso il rilascio di microvescicole, gli esosomi, che trasportano sostanze neurotossiche alle cellule cerebrali bersaglio.

Recentemente, abbiamo dimostrato che lo stress ossidativo attiva il fattore trascrizionale pro-infiammatorio STAT1 ed abbiamo chiarito il suo ruolo nell’attivazione della microglia nel fenotipo M1 in condizioni di stress ossidativo. Poiché STAT1 regola sia la risposta infiammatoria che la morte cellulare, STAT1 potrebbe rappresentare un fattore chiave nel controllo della morte neuronale e gli esosomi potrebbero facilitare la diffusione di STAT1 dalla microglia attivata al neurone.

In questo progetto, proponiamo uno studio sul “trafficking” di STAT1 dalla microglia, attivata mediante stress ossidativo, e neuroni con l’obiettivo di chiarire il ruolo di questo fattore trascrizionale nell’induzione della morte neuronale. Successivamente valuteremo la capacità di molecole naturali anti-STAT1 di spegnere la neuroinfiammazione e prevenire la morte neuronale.

Rilevanza

Agire su STAT1 per controllare la neuroinfiammazione e il connesso stress ossidativo localizzato, potrebbe rallentare il loop di sofferenza neuronale e l’esordio delle neurodegenerazioni. I risultati ottenuti da questo lavoro forniranno le basi scientifiche per progettare nuove strategie terapeutiche utili nella prevenzione e nel trattamento delle neurodegenerazioni.

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